Una nuova categoria di farmaci per le forme più avanzate di sclerosi multipla (secondariamente progressiva) che non presentano più recidive. Si tratta degli inibitori di Btk – già in uso nel trattamento di diverse malattie oncoematologiche – che sembrano ritardare l’insorgenza della disabilità in pazienti affetti dalla forma secondaria progressiva della malattia (non recidivante).

Una prospettiva che ha portato la Food and drug administration (Fda) statunitense a concedere la designazione di breakthrough therapy a tolebrutinib (Sanofi).

Con Tolebrutinib si apre l’era degli inibitori di Btk per la sclerosi multipla?

Si tratta della prima indicazione di questo tipo per un farmaco appartenente alla categoria degli inibitori della tirosin chinasi di Bruton, un enzima espresso principalmente in varie cellule immunitarie (tra cui cellule B, mastociti e macrofagi) e che svolge un ruolo chiave nelle vie di trasduzione del segnale attivate dai recettori del sistema immunitario: da cui l’attivazione di risposte cellulari quali la proliferazione, la differenziazione e la produzione di citochine.

La decisione della Fda si è basata sui risultati dello studio di fase 3 Hercules – presentati nel corso dell’ultimo congresso della Società europea per il trattamento e la ricerca sulla sclerosi multipla (Ectrims), ma non ancora pubblicati su una rivista peer-review – che hanno evidenziato come la somministrazione di tolebrutinib ritardi la comparsa di disabilità a sei mesi rispetto al placebo.

Un dato corroborato dal raggiungimento anche di un endpoint secondario: il numero di partecipanti che hanno riscontrato un miglioramento della disabilità era quasi il doppio tra coloro che erano in trattamento con tolebrutinib rispetto a quelli trattati con placebo.

Effetti collaterali osservati: l’incremento degli enzimi epatici, quasi sempre gestito senza un intervento terapeutico. Un monitoraggio più frequente è considerato sufficiente a gestire il rischio di conseguenze della terapia a livello del fegato.

Quando viene riconosciuto lo status di breakthrough therapy?

Da qui la decisione dell’ente regolatorio statunitense, che assegna lo status di breakthrough therapy a quei farmaci che si candidano a modificare l’approccio a condizioni gravi, prive di alternative terapeutiche e in grado di mettere a repentaglio la vita.

Per ricevere questa designazione, una terapia sperimentale deve avere ottenuto risultati clinici preliminari da cui emerge che il farmaco consente un sostanziale miglioramento rispetto alle terapie esistenti in relazione a uno o più obiettivi clinici significativi. L’obiettivo è quello di accelerare lo sviluppo e il processo regolatorio, al fine di una più celere immissione in commercio.

Per Erik Wallström, responsabile a livello globale dello sviluppo di farmaci in neurologia di Sanofi, “questa indicazione sottolinea il potenziale di tolebrutinib nel ritardare la comparsa di disabilità, un bisogno clinico ancora altamente insoddisfatto tra i pazienti con sclerosi multipla. Collaboreremo con la Fda per durante l’iter regolatorio per garantire quanto prima una soluzione terapeutica in un ambito che non vede alcun trattamento approvato”.

Tolebrutinib: le prime decisioni degli enti regolatori attese nel 2025

Tolebrutinib è già al vaglio della Fda, mentre il dossier da depositare all’Agenzia europea dei medicinali (Ema) è in fase di allestimento. Al momento nessuna agenzia regolatoria si è già pronunciata dopo aver valutato il profilo di sicurezza ed efficacia del principio attivo.

Sanofi sta portando avanti anche uno studio di fase 3 (Perseus) per valutare la risposta al trattamento da parte dei pazienti affetti dalla forma primaria progressiva di sclerosi multipla: i primi risultati sono attesi nel 2025.